Traitement de l'ostéosarcome

L'ostéosarcome se traite par chimiothérapie, chirurgie et radiothérapie
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Traitement de l'ostéosarcome :

Les ostéosarcomes de faible degré de malignité doivent être traités par chirurgie pure. Il s'agit, le plus souvent, de tumeurs intra-compartimentales dont la résection large assure la guérison dans la majorité des cas.

Avant l'ère des chimiothérapies, le traitement chirurgical ou radiothérapique isolé d'un ostéosarcome de haut degré de malignité ne donnait pas plus de 15 % de chances au malade de survivre plus de 5 ans. Certains ont cru qu'amputer le plus haut possible et le plus vite possible pouvait améliorer le pronostic ; les auteurs Scandinaves ont même désarticulé les malades sans biopsie préalable ; le taux de survie des malades ainsi traités ne dépassait pas les 12 % montrant l'inutilité des exérèses chirurgicales majeures.

La cible thérapeutique prioritaire doit être la maladie diffuse ; le moment privilégié du traitement efficace est celui de la maladie généralisée occulte ; le moyen thérapeutique adapté est la chimiothérapie ; les pionniers de la chimiothérapie de l'ostéosarcome ont été Norman Jaffe et Gérald Rosen (cf 47,48).

Jaffe a démontré le premier l'efficacité du methotrexate (MTX) sur les ostéosarcomes métastatiques ; il a démontré qu'en augmentant les doses de methotrexate et en raccourcissant le délai entre les cures on augmentait le taux de réponse objective de ces métastases (cf 49,50).
Rosen, dès les années 70, associait les 2 drogues efficaces dont on disposait à l'époque : le methotrexate haute dose et l'Adriamycine dont l'efficacité avait été démontrée par Cortes. Avec ces 2 drogues données en postopératoire (chimiothérapie adjuvante) le taux de survie des malades atteignait les 50 % à 5 ans (cf 50).

Malheureusement, aux Etats-Unis, les controverses se sont élevées à partir d'essais souvent multicentriques randomisés qui ne trouvaient pas de différences significatives entre les malades traités par chimiothérapie et ceux qui n'en bénéficiaient pas. Elles ont abouti, après de grandes polémiques, à un essai randomisé comparant la chimiothérapie contre rien (cf 60). Cet essai, discutable du point de vue éthique a, heureusement, été interrompu en cours de réalisation car le taux de survie des malades sans chimiothérapie restait comparable aux taux historiques alors que celui des malades traités par chimiothérapie comportant du MTX HD étaient 4 fois supérieurs.

Il faut signaler que dans cet essai, les malades avaient le choix d'accepter le tirage au sort ou pas ; plus de la moitié des malades ont récusé le tirage au sort.
De plus, dans cet essai, les malades qui ont été traités par chimiothérapie ont eu le même taux de survie qu'ils soient randomisés ou pas.
Cela confirme, à posteriori, le caractère inutile de la randomisation lorsqu'on compare un traitement vraiment efficace à une évolution historique calamiteuse.

Les drogues les plus efficaces d'après leur taux de réponse objective sont le méthotrexate hautes doses (HDMTX), l'Adriamycine, le cisplatyl et l'Ifosfamide.

Tableau 5 : Drogues actives dans l'ostéosarcome.
DrogueTaux de réponses objectives (p.100)Abréviations
Méthotrexate
- à doses conventionnelles
- à haute dose/3 semaines
- à haute dose hebdomadaire

15 à 40
42
50 à 87
MTX


HDMTX
Ifosfamide20 à 67IFX
Adriamycine30 à 50ADR
Cisplatine20 à 50CDDP
Cyclophosphamide15 à 20CPX
Etoposide15 à 20VP16
Déticène14DTIC
Dactinomycine15ACT D
Vincristine7VCR


Il existe pour ces produits des courbes dose-réponse bien établies. La chimiothérapie préopératoire, proposée par Rosen depuis 1976 (cf 71,72,73), a fait la preuve de son efficacité.
G. Rosen, dans sa pratique quotidienne était inquiet d'une possible évolution tumorale durant la chimiothérapie préopératoire. Pour cette raison, il examinait soigneusement ses malades et leur tumeur avant chaque cure durant cette période critique. Lorsqu'il avait l'impression que la tumeur ne répondait pas suffisamment, il augmentait les doses de methotrexate administrées.

Dès la fin des années 70, il avait conçu le protocole T10 qui représente encore actuellement la base des protocoles les plus efficaces de l'ostéosarcome (cf 76). Il avait énoncé les règles principales de la chimiothérapie préopératoire soulignant bien qu'il s'agissait d'une technique d'exploration et non pas d'une recette (cf 77).
Son optimalisation nécessite l'examen hebdomadaire soigneux du malade durant la chimiothérapie préopératoire afin d'adapter la dose et les produits à la réponse observée durant cette chimiothérapie. Afin de ne pas prolonger inutilement une chimiothérapie préopératoire qui risquerait d'être dangereuse si elle était insuffisamment efficace et trop longtemps prolongée (cf 19,25,26), l'utilisation du méthotrexate haute dose (MTX HD) s'impose.

L'efficacité du MTX HD dépend de la dose administrée (cf 22,52,75), de la fréquence des cures des pics sériques obtenus en fin de perfusion (cf 8,28,31,44,80) et de la restriction de l'hydratation après la perfusion de methotrexate (cf 40,77,80).

La première cure comporte actuellement au moins 12 g/m² de methotrexate. Cette dose doit être augmentée chez l'enfant jeune dès la première cure et lors des cures suivantes lorsque le pic sérique à la fin d'une perfusion de 6 heures ne dépasse pas 1000 µmol/l (1400 µmol/l pour une perfusion de 4 heures) ou lorsque la tumeur ne répond pas franchement (diminution nette de la température locale. Si les résultats de Rosen et de ses élèves sont supérieurs à ceux des grands groupes réalisant des chimiothérapies protocolaires fixés d'emblée, c'est que ces derniers n'utilisent pas complètement l'information capitale que constitue la réponse de la tumeur primitive à la chimiothérapie administrée.

L'augmentation des doses de methotrexate par palier de 2 à 3 g/m² permet d'obtenir une réponse objective nette de la tumeur dès la 2 ou 3ème cure dans près de 90 % des cas. Après 4 ou 5 cures strictement hebdomadaire de methotrexate, la chirurgie peut être réalisée sur une tumeur froide, non évolutive et calcifiée, ce qui facilite beaucoup le geste chirurgical.

Dans la pratique du Dr Delépine (cf 20,28), qui ne fait que reproduire celle de Rosen, la surveillance soigneuse de la chimiothérapie préopératoire permet de déterminer la dose de methotrexate adaptée au malade et au comportement biologique de sa tumeur. L'étude conjointe des groupes italiens et scandinaves de l'ostéosarcome prend en compte ces notions et leur protocole actuel prévoie une individualisation de posologie du methotrexate guidée par la pharmacocinétique individuelle des malades.

En postopératoire, la chimiothérapie utilisera le méthotrexate à la dose efficace et les autres drogues majeures sur l'ostéosarcome à savoir l'Adriamycine (60 à 75 mg/m²/cure) et l'Ifosfamide (9 à 15 g/m²/cure).

Un tel protocole basé essentiellement sur le methotrexate donne actuellement plus de 80 % de survie en rémission à 10 ans. Il faut, cependant, souligner que l'efficacité du methotrexate dépend, avant tout, de l'intensité de dose effectivement reçue par le malade. Une macro-analyse présentée dans "Cancer" (cf 22) montre qu'il existe, en effet, une relation directe entre l'intensité de dose de methotrexate en g/m²/semaine et le taux de rémission à 5 ans.

Corrélation entre l'intensité de dose de methotrexate et la survie en rémission du malade souffrant d'ostéosarcome localisé des membres.
osteosarcome


Tout retard dans le protocole, toute diminution des doses effectivement administrées diminuent l'intensité de dose de methotrexate et donc le taux de survie qu'il s'agisse d'un bon ou d'un mauvais répondeur au methotrexate d'induction.

La valeur pronostique de la réponse histologique à la chimiothérapie préopératoire mise en évidence par Rosen et Huvos (cf 76) n'équivaut qu'à une différence d'intensité de dose de methotrexate de 1 g/m²/semaine (plus ou moins 7 % en survie à 5 ans).

Le mauvais pronostic des mauvais répondeurs à la chimiothérapie d'induction par methotrexate de certains protocoles traduit, en fait, en grande partie l'abandon en postopératoire de ce produit pour des drogues moins efficaces.
De nombreux essais ont voulu éviter d'utiliser le methotrexate jugé trop cher ou trop difficile à utiliser. Le taux de survie en rémission des patients inclus dans ces essais ne dépasse jamais 60 % à 5 ans et leur taux moyen est plutôt proche de 50 %.

Toutes les comparaisons entre essai multicentrique et étude pilote confirment les résultats inférieurs des essais multicentriques. Ces études multicentriques regroupent, en effet, des malades de provenances souvent très différentes et parfois de petits centres. L'expérience insuffisante de certains thérapeutes ne leur permet pas d'adapter individuellement les posologies ni de faire une chirurgie conservatrice fiable.

Le service du Docteur Nicole Delépine, mondialement réputé depuis plus de trente ans, est le seul en france a traiter les sarcomes osseux dont l'ostéosarcome par un traitement individualisé pour chaque patient augmentant ainsi les chances de guérison et évitant les amputations et les graves séquelles.

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